التصلب المتعدد هو مرض مناعي ذاتي يصيب الجهاز العصبي المركزي، والذي يشمل كل من الدماغ والحبل الشوكي. في المرضى المصابين بالتصلب المتعدد، يهاجم الجهاز المناعي غمد الميالين الذي يحمي النهايات العصبية والاتصالات. غالبًا ما تكون هذه الآفات الالتهابية مرئية في فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي وتضعف تدريجيًا الاتصال بين الأعصاب والخلايا الحركية. هذا المرض مخيف بشكل خاص لأنه يؤدي إلى فقدان تدريجي لوظيفة الأطراف والحركة. تختلف الأعراض الدقيقة التي يعاني منها مريض التصلب المتعدد اعتمادًا على المناطق المصابة بعملية الالتهاب المناعي الذاتي. ومع ذلك، مع تراكم الآفات المزيلة للميالين، تزداد أيضًا وتيرة وشدة نوبات المرض. بمرور الوقت، غالبًا ما يصاب المرضى بمرض ثانوي مستعصي. يُعالج التصلب المتعدد في المقام الأول بالأدوية الفموية التقليدية أو الأدوية القابلة للحقن. يستجيب بعض المرضى المصابين بالتصلب المتعدد الانتكاسي المتكرر لهذه العلاجات ويكونون قادرين على تقليل وتيرة النوبات المتكررة أو منعها تمامًا. لسوء الحظ، لا يستجيب أولئك الذين يعانون من أمراض لا تستجيب للعلاج، وكذلك أغلب المرضى المصابين بالتصلب المتعدد الأولي أو الثانوي، للعلاجات التقليدية. وغالبًا ما يُعتبر هؤلاء المرضى غير قابلين للشفاء.
زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية (HSCT)
قد يستفيد المرضى المصابون بالتصلب المتعدد الشديد أو المتفاقم والذين لا يستجيبون للعلاجات القياسية من العلاجات المثبطة للمناعة. تتضمن هذه العلاجات أحيانًا التكييف المكثف لإزالة جميع الخلايا الليمفاوية الناضجة، بما في ذلك تلك التي تهاجم أنسجة الجسم. غالبًا ما تقترن هذه العملية بزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية (HSCT). بعد الإجراء، يمكن لجهاز المناعة لدى المريض إعادة بناء نفسه بخلايا T حديثة التكوين والتي تم تدريبها على تحمل أنسجة الجسم، مما قد يوقف تقدم المرض. هذه العملية مماثلة لكيفية تطوير تحمل الذات في المراحل الجنينية المبكرة. ومع ذلك، فإن HSCT هو علاج معقد للغاية وينطوي على مخاطر كبيرة، مما يحد من استخدامه. تقدم بعض العلاجات المركبة فوائد مماثلة. قد تستخدم هذه الأساليب علاجات مثبطة للمناعة لتقليل الخلايا الليمفاوية الضارة، تليها عوامل النمو لتحفيز إطلاق الخلايا الجذعية من نخاع العظم. تقدم هذه الخلايا الجذعية، جنبًا إلى جنب مع الخلايا التائية الصحية المتطورة حديثًا، خيارًا أقل خطورة مقارنة بـ HSCT، والذي غالبًا ما يُطلق عليه “micro-HSCT”.
الخلايا الجذعية المتوسطة في علاج التصلب المتعدد
تقدم الخلايا الجذعية المتوسطة (MSCs) بديلاً أكثر أمانًا لعلاج التصلب المتعدد نظرًا لقدرتها على تقليل الالتهاب وتنظيم الجهاز المناعي. يمكن الحصول على هذه الخلايا من جسم المريض نفسه أو من المشيمة المتبرع بها وأنسجة الحبل السري. تتميز الخلايا الجذعية المتوسطة بالتنوع ويمكن أن تتحول إلى الخلايا القليلة التغصن، وهي الخلايا المسؤولة عن إنتاج الميالين، مما يساعد في إصلاح الأعصاب التالفة. بالإضافة إلى ذلك، قد تشجع الجسيمات النانوية التي تطلقها الخلايا الجذعية المتوسطة الخلايا الجذعية المتوسطة الخاصة بالمريض على إصلاح الميالين. تعمل طرق الاستهداف المبتكرة على تعزيز إمكانات الخلايا الجذعية المتوسطة المنتشرة للوصول إلى الجهاز العصبي المركزي. على سبيل المثال:
- العلاج بالموجات الصادمة الصوتية (AST): تعمل الموجات الصادمة غير الجراحية منخفضة الطاقة على توسيع الأوعية الدموية، مما يزيد من تدفق الخلايا التنظيمية إلى الجهاز العصبي المركزي.
- العلاج بالليزر منخفض المستوى (LLLT): يحفز ضوء الليزر متعدد الألوان الخلايا الجذعية الوسيطة المنتشرة، مما يعزز خصائصها التجديدية.
- التحفيز المغناطيسي العميق عبر الجمجمة (dTMS): يمكن لهذا الجهاز أن يكمل العلاجات القائمة على الخلايا الجذعية الوسيطة لتحسين نتائج المرضى.
يمكن تطبيق الجمع بين هذه التقنيات الداعمة – AST وLLLT وdTMS – على كل من المرضى الذين يتلقون الخلايا الجذعية متعددة القدرات الموسعة خارج الجسم وأولئك الذين عولجوا بخلايا جذعية متعددة القدرات ذاتية غنية. بناءً على الدراسات السريرية المسبقة والخبرة السريرية، أظهر عدد كبير من مرضى التصلب المتعدد الذين لم يستجيبوا للعلاجات التقليدية تحسنًا، وفي بعض الحالات، تم شفائهم باستخدام علاجات العيادات الخارجية القائمة على الخلايا الجذعية متعددة القدرات. ومع ذلك، لا تزال التحديات التنظيمية قائمة. لم تتم الموافقة بعد على استخدام الخلايا الجذعية متعددة القدرات المخصبة خارج الجسم في مراكز معالجة الخلايا من قبل العديد من السلطات التنظيمية. ونتيجة لذلك، لا يمكن حاليًا إجراء الخلايا الجذعية المتوسطة لعلاج التصلب المتعدد وأمراض المناعة الذاتية المقاومة الأخرى إلا في عياداتنا الفرعية الموجودة في البلدان ذات اللوائح الأكثر تساهلاً.
أبحاثنا العلمية وبراءات الاختراع في علاجات الخلايا الجذعية
- كاروسيس د، غريغورياديس إس، بوليزودو إي، غريغورياديس إن، سلافين إس، أبرامسكي أو.
الحماية العصبية في مرض التصلب المتعدد. كلين نيورول نيوروسورج. مارس 2006; 108(3):250-4.بيرت آر كيه، كوهين ب، روز جي، بيترسن إف، أوياما واي، ستيفوسكي د، كاتساماكيس جي، كاريير إي، كوزاك تي، مورارو بنسلفانيا، مارتن آر، هينتزن آر، سلافين إس، كاروسيس د، هاجياج إس، فولتاريلي جي سي، إليسون جي دبليو، يوفانوفيتش بي، بوبات يو، ماكغيرك جي، ستاتكوت إل، فيردا إل، هاس جي، أرنولد آر.
زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم لعلاج التصلب المتعدد. قوس نيورول. يونيو 2005؛ 62(6):860-4. (مراجعة)سلافين س، كوركالي ب ج، كاروسيس د.الاستخدام المحتمل للخلايا الجذعية البالغة لعلاج التصلب المتعدد وغيره من الاضطرابات العصبية التنكسية. مجلة جراحة الأعصاب السريرية. 2008 نوفمبر؛ 110(9):943-6.
كاروسيس د، كاسيس آي، كوركالي ب ج، سلافين س.
التعديل المناعي والحماية العصبية باستخدام الخلايا الجذعية لنخاع العظم المتوسط (MSCs): علاج مقترح للتصلب المتعدد وغيره من الأمراض العصبية المناعية/التنكسية العصبية. مجلة علوم الأعصاب. 2008 فبراير 15؛ 265(1-2):131-5.
كاسيس آي، جريجوريديس إن، جودا-كوركالي بي، ميزراشي-كول آر، بن-هور آر، سلافين إس، أبرامسكي أو، كاروسيس دي.
الحماية العصبية وتعديل المناعة باستخدام الخلايا الجذعية المتوسطة في التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي المزمن. أرش نيورول. 2008؛ 65(6):753-761.
كاروسيس دي، كاراجورجيو سي، فاكنين-ديمبينسكي إيه، جودا-كوركالي بي، جوموري جيه إم، كاسيس آي، بولتي جيه دبليو، بيترو بي، بن-هور تي، أبرامسكي أو، سلافين إس.
السلامة والتأثيرات المناعية لزرع الخلايا الجذعية المتوسطة في المرضى المصابين بالتصلب المتعدد والتصلب الجانبي الضموري. أرش نيورول. 2010 أكتوبر؛ 67(10):1187-94.
Freedman MS، Bar-Or A، Atkins HL، Karussis D، Frassoni F، Lazarus H، Scolding N، Slavin S، Le Blanc K، Uccelli A.
الإمكانات العلاجية لزرع الخلايا الجذعية المتوسطة كعلاج للتصلب المتعدد: تقرير إجماعي لمجموعة دراسة MSCT الدولية. مجلة التصلب المتعدد. 2010 أبريل؛ 16(4):503-10.
العلاج الناجح لمرض المناعة الذاتية في فئران (NZB/NZW)F1 الإناث باستخدام الإشعاع اللمفاوي الكلي المجزأ. Slavin S. Proc Natl Acad Sci USA. 1979؛76:5274-5276.
استخدام الإشعاع اللمفاوي الكلي (TLI) كعلاج مثبط للمناعة لزراعة الأعضاء والأمراض المناعية الذاتية. Fuks Z, Slavin S. Int J Rad Oncol Biol Phys. 1981؛7:79-82.
تنظيم الاستجابة المناعية في النماذج التجريبية للاضطرابات المناعية الذاتية. الجزء 1: الكفاءة المناعية وتحمل الزرع في فئران (NZB x NZW)F1 الهجينة المثبطة للمناعة بالإشعاع اللمفاوي الكلي وفي خلايا نخاع العظم الكيميرا المعاد تكوينها. Moscovitch M, Slavin S. J Clin Lab Immunol. 1983؛4:185-191.
تنظيم الاستجابة المناعية في النماذج التجريبية للاضطرابات المناعية الذاتية. الجزء 2: تحريض الخلايا الكابتة لثقافة الخلايا الليمفاوية المختلطة في فئران F1 البالغة (NZB x NZW) باستخدام الإشعاع الليمفاوي الكلي. Moscovitch M، Slavin S. J Clin Lab Immunol. 1983؛11:67-74.
العلاج الناجح للمظاهر المناعية الذاتية في فئران MRL/1 وMRL/n باستخدام الإشعاع الليمفاوي الكلي (TLI). Moscovitch M، Rosenmann E، Neeman Z، Slavin S. Exp Molec Pathol. 1983؛38:33-47.
الإشعاع الليمفاوي الكلي يمنع الإصابة بمرض السكري في فئران التربية البيولوجية/ووستر (BB/W). روسيني إيه إيه، سلافين إس، وودا بي إيه، وجيسبيرج إم، لايك إيه إيه، مورديس جيه بي. مرض السكري. 1984؛33:543-547.
استخدام الإشعاع الليمفاوي الكلي (TLI) لعلاج الاضطرابات المناعية الذاتية. سلافين إس. مجلة العلوم الطبية الإسرائيلية. 1988؛24:375-8.
تحريض التسامح مع المستضدات الذاتية والمستضدات التماثلية من خلال زراعة نخاع العظم المتماثل. سلافين إس، كاروسيس دي إم، فايس إل، كاروسيس فوركا يو، أبرامسكي أو. إجراءات الترجمة. 1993؛25:1274-1275.
تعديل المناعة الذاتية في فئران MRL/1pr باستخدام عملية زرع نخاع العظم المتماثلة الجينات (SBMT). Karussis DM, Vourka-Karussis U, Lehmann D, Abramsky O, Ben-Nun A, Slavin S. Clin Exp Immunol.1995;100(1):111-117.
تحريض التسامح لمتلازمة مضادات الفوسفوليبيد التجريبية (APS) عن طريق زرع خلايا نخاع العظم المتماثلة الجينات. Blank M, Tomer Y, Slavin S, Shoenfeld Y. Scand J Immunol. 1995;42:226-234.
زرع الخلايا الجذعية الذاتية والمتماثلة الجينات لعلاج أمراض المناعة الذاتية كنهج جديد محتمل. Slavin S. في: عقد المناعة الذاتية. Yehuda Shoenfeld (المحرر)، Elsevier، 1999:399-408.
زرع نخاع العظم لعلاج السرطان والمناعة الذاتية. سلافين س، ناغلر أ. في: السرطان والمناعة الذاتية. ي. شونفيلد، إي. غيرشوين (المحرران)، إلسيفير، 2000:409-421.
تحريض التسامح في الأمراض المناعية الذاتية عن طريق زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم: هل نقترب من العلاج؟ بيرت آر كيه، سلافين س، بيرنز دبليو إتش، مارمونت إيه إم. الدم. 2001؛99(3):768-784.
زرع الخلايا الجذعية غير النخاعية لعلاج الأمراض المناعية الذاتية. بيرت آر كيه، فيردا ل، أوياما واي، ستاتكوت ل، سلافين س. سبرينغر سيمين إيمون. 2004؛26:57-69.
زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم المتماثلة وراثيًا لعلاج الأمراض المناعية الذاتية. Slavin S, Marmont A, Burt R. In: Stem Cell Therapy for Autoimmune Disease. R.K. Burt, A.M. Marmont (Eds.), Landes Bioscience, Texas, USA, 2004:474-478.
زرع الخلايا الجذعية غير المزيل للنخاع لعلاج أمراض المناعة الذاتية. Burt RK, Verda L, Oyama Y, Statkute L, Slavin S. In: Seminars in Immunopathology. Springer, Heidelberg, Germany, 2004;26:57-69.
زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم لعلاج التصلب المتعدد. بيرت آر كيه، كوهين ب، روز جي، بيترسن إف، أوياما واي، ستيفوسكي د، كاتساماكيس جي، كاريير إي، كوزاك تي، مورارو بنسلفانيا، مارتن آر، هينتزن آر، سلافين إس، كاروسيس د، هاجياج إس، فولتاريلي جي سي، إليسون جي دبليو، يوفانوفيتش بي، بوباب يو، ماكغيرك جي، ستاتكوت إل، فيردا إل، هاس جي، أرنولد آر. آرتش نيورول.2005;62(6):860-864.
1. Patent number: 10421961
Name: Methods, systems, and compositions for neuronal differentiation of multipotent stromal cells
Abstract: Some embodiments of the invention comprise methods, systems, and compositions to selectively induce, whether in vitro or in vivo, the neuronal differentiation of multipotent stromal cells through the application of microRNAs, including but not limited to miRNA-124, miRNA-137 and/or miRNA-9* expression products of those miRNAs, and molecules and compositions containing functional elements of those miRNAs. Some embodiments of the invention also comprise the therapeutic administration and use of such induced cells to treat mammalian injuries and diseases, including but not limited to, nervous system injuries or diseases that may otherwise result in decreased cell or system function.
Type: Grant
Filed: June 10, 2010
Date of Patent: September 24, 2019
Assignee: EXOSTEM BIOTEC LTD
Inventors: Shimon Slavin, Chaya Brodie
Link: https://patents.justia.com/patent/10421961
2. Patent number: 10034902
Name: MicroRNAs for the generation of astrocytes
Abstract: A method of generating a population of cells useful for treating a nerve disease or disorder in a subject, the method comprising up-regulating a level of at least one exogenous miRNA in mesenchymal stem cells (MSCs) and/or down-regulating a level of at least one miRNA using a polynucleotide agent that hybridizes to the miRNA, thereby generating the population of cells useful for treating the nerve disease or disorder. Isolated populations of cells with an astrocytic phenotype generated thereby and uses thereof are also provided.
Type: Grant
Filed: February 21, 2013
Date of Patent: July 31, 2018
Assignees: EXOSTEM BIOTEC LTD., HENRY FORD HEALTH SYSTEM
Inventors: Shimon Slavin, Chaya Brodie
Link: https://patents.justia.com/patent/10034902
3. Patent number: 9803175
Name: Generation of neural stem cells and motor neurons
Abstract: A method of generating neural stem cells or motor neurons is disclosed, the method comprising up-regulating a level of at least one exogenous miRNA and/or down-regulating at least one miRNA using an agent which hybridizes to the miRNA in mesenchymal stem cells (MSCs) or down-regulating Related to testis-specific, vespid and pathogenesis protein 1 (RTVP-1).
Type: Grant
Filed: February 21, 2013
Date of Patent: October 31, 2017
Assignees: EXOSTEM BIOTEC LTD., HENRY FORD HEALTH SYSTEM
Inventors: Shimon Slavin, Chaya Brodie
Link: https://patents.justia.com/patent/9803175
4. Patent number: 9783781
Name: Methods of generating oligodendrocytes and cell populations comprising same
Abstract: A method of generating a population of cells useful for treating a brain disorder in a subject is disclosed. The method comprises contacting mesenchymal stem cells (MSCs) with at least one exogenous miRNA having a nucleic acid sequence at least 90% identical to a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 15-19 and 27-35, thereby generating the population of cells and/or generating neurotrophic factors that may provide important signals to damaged tissues or locally residing stem cells. MSCs differentiated by miRs may also secrete miRs and deliver them to adjacent cells and therefore provide important signals to neighboring endogenous normal or malignant cells.
Type: Grant
Filed: August 14, 2011
Date of Patent: October 10, 2017
Assignee: EXOSTEM BIOTEC LTD.
Inventors: Shimon Slavin, Chaya Brodie
Link: https://patents.justia.com/patent/9783781
