قصص المرضى

**زرع الخلايا الجذعية المأخوذة من متبرع يُعتبر العلاج الأكثر فعالية لأنواع سرطان الدم المقاومة للعلاجات الأخرى.** كان يُعتقد أن المرضى الذين يعانون من انتكاسة بعد عملية زرع الخلايا الجذعية المزيل للنخاع الناجحة غير قابلين للشفاء. ولكن العلاج البسيط القائم على الخلايا المناعية، الذي طوره البروفيسور سلاڤين، غيّر هذا المفهوم وأثبت أن العديد من المرضى الذين يعانون من انتكاسة بعد زرع الخلايا الجذعية يمكن علاجهم عن طريق إجراء بسيط يُعرف باسم **حقن الخلايا اللمفاوية من المتبرع (DLI).** على اليسار، يظهر أول مريض تم علاجه بنجاح بعد فشل علاجه بأكثر طرق العلاج الكيميائي والإشعاعي عدوانية. أما المتبرع، شقيقته، فهي على اليمين. بدأت القصة في عام 1986 عندما جاءت والدة هذا الطفل البالغ من العمر 30 شهرًا إلى البروفيسور سلاڤين طالبةً علاج ابنها، بعد أن تم اعتباره غير قابل للشفاء في مركز طبي رئيسي آخر في إسرائيل. كان الطفل مصابًا بسرطان الدم الليمفاوي الحاد (Pre-B ALL) شديد الخطورة، وانتكس مرتين أثناء العلاج، ثم ظهرت لديه انتكاسة ثالثة مقاومة تمامًا لأي علاج معروف. رغم أن سرطان الدم العدواني لديه لم يكن من الممكن السيطرة عليه حتى باستخدام زرع نخاع العظم التقليدي، إلا أن والدته أصرت على محاولة العلاج عبر زرع الخلايا الجذعية من متبرع كآخر أمل. ونظرًا للحاجة إلى القضاء على الخلايا السرطانية التي غزت الدم ونخاع العظم بالكامل، تم اختيار بروتوكول علاجي غير مسبوق يتضمن **أربع أضعاف الجرعة المميتة من الإشعاع الكلي للجسم** باستخدام معجل خطي عالي الجرعة، بالإضافة إلى **ثلاثة أنظمة علاج كيميائي مختلفة**، تلاها زرع خلايا نخاع العظم من شقيقته. بفضل الحظ، نجا الطفل من عملية الزرع وتمت إعادة تكوين جهازه المناعي بالكامل بواسطة خلايا شقيقته. لم تعد هناك خلايا سرطانية ظاهرة، وبدا لفترة أن السرطان قد تم القضاء عليه تمامًا. ولكن، بعد بضعة أسابيع، نُقل الطفل إلى غرفة الطوارئ وهو يلهث بحثًا عن الهواء بسبب **كتلة تسد مجرى التنفس العلوي**، بالإضافة إلى **آفات مرئية على جبهته** (تشبه قرن وحيد القرن) و**ثلاث كتل سرطانية أخرى** منتشرة خارج نخاع العظم، إلى جانب غزو ضخم للخلايا السرطانية في الدم ونخاع العظم. تم إجراء **ثقب للقصبة الهوائية** بشكل طارئ لإنقاذ حياته، ولكن في تلك المرحلة، لم يكن هناك أي أمل في أي علاج إضافي فعال، فقررت والدته اصطحابه إلى المنزل ليقضي أيامه الأخيرة هناك. بعد ثلاثة أيام، وبناءً على تجارب أجراها البروفيسور سلاڤين على نماذج حيوانية مصابة بسرطان الدم الليمفاوي، اقترح على الأم تجربة علاج تجريبي أخير. كانت فكرته تعتمد على أن وجود خلايا المتبرع الجذعية المزروعة سيسمح بقبول **الخلايا اللمفاوية التفاعلية من المتبرع**، مما قد يؤدي إلى تحفيز استجابة مناعية ضد سرطان الدم (**تأثير الطُعم ضد اللوكيميا – GVL**). بناءً على ذلك، تم **حقن 20 مل من الدم الطازج المأخوذ من شقيقته مباشرة في الوريد**، ثم أُعيد الطفل إلى المنزل. بعد أسبوع، تم التأكد من أنه ما زال على قيد الحياة، فأُعيد الحقن بنفس الطريقة للمرة الثانية. ثم تكرر الأمر كل أسبوع أو أسبوعين، بإجمالي **6 مرات**. عادةً، لا يُتوقع أن يستجيب مثل هذا المريض لأي علاج، لكن الطفل استجاب بشكل **مذهل**. بدأت جميع الأورام المرئية في التلاشي تدريجيًا، بما في ذلك الكتلة التي كانت تسد مجرى الهواء في القصبة الهوائية. في الوقت نفسه، اختفت جميع الخلايا السرطانية من الدم ونخاع العظم، واستُبدلت تمامًا بخلايا شقيقته السليمة. **واليوم، بعد 34 عامًا، لا يزال هذا المريض على قيد الحياة وبصحة جيدة، ولم يحتج إلى أي علاج إضافي منذ ذلك الحين.** إنه أول مريض يتم علاجه بنجاح والشفاء التام رغم إصابته بسرطان الدم المقاوم 100%، بعد فشل أقصى علاج مزيل للنخاع وزرع الخلايا الجذعية من متبرع. ومنذ ذلك الحين، أصبح العلاج المستخدم معروفًا باسم **حقن الخلايا اللمفاوية من المتبرع (DLI).** **تم إثبات فعالية DLI في القضاء على الخلايا السرطانية المقاومة تمامًا لأقصى جرعات العلاج الكيميائي والإشعاعي، بعد زرع الخلايا الجذعية من متبرع.** وقد تم تأكيد هذا النجاح في العديد من مراكز الزرع حول العالم. كما يُستخدم DLI أيضًا **كعلاج وقائي** لمنع الانتكاس في المرضى المعرضين لمخاطر عالية. علاوة على ذلك، يمكن تعزيز تأثير DLI المناهض للسرطان عبر **تنشيط الخلايا اللمفاوية للمتبرع باستخدام إنترلوكين 2 (IL-2).** **إن النجاح المذهل لهذا المريض، والمرضى الآخرين الذين تلوه، قدم دليلًا واضحًا على أن العلاج المناعي الذكي قد يكون أكثر فعالية بكثير من أي علاج تقليدي مضاد للسرطان.** ونتيجة لذلك، أدى استخدام **الخلايا اللمفاوية المنشطة للمتبرع** إلى تطوير استراتيجيات علاجية جديدة لمكافحة السرطان، تركز على **العلاج الخلوي الذكي** بدلاً من الاعتماد فقط على العلاجات الكيميائية والإشعاعية التقليدية، والتي تكون أكثر ضررًا وأقل تخصصًا.

في أوائل عام 1990، تم تقديم عملية زرع الخلايا الجذعية غير المزيل للنخاع (NST) أو التكييف المنخفض الكثافة (RIC) استعدادًا لزرع الخلايا الجذعية الخيفية، لأول مرة. كانت أول مريضة يتم علاجها بنجاح امرأة شابة مصابة بسرطان الدم النخاعي الحاد. كان العلاج خاليًا من الأحداث، وبعد عملية زرع الخلايا الجذعية الناجحة، تزوجت المريضة بعد شهر ونصف من عملية زرع الخلايا الجذعية غير المزيل للنخاع. ثم أنجبت طفلًا سليمًا بعد عام ونصف. كانت هذه أول مريضة يتم علاجها بنجاح من خلال إجراء "الزرع المصغر" الجديد الذي ابتكره سلافين، والمعروف مهنيًا باسم NST أو RIC أو زرع الخلايا الجذعية غير المزيل للنخاع (NST). عادةً ما يؤدي زرع الخلايا التقليدية إلى تدمير المبايض، وعادةً ما تصاب الشابات بانقطاع الطمث المبكر ويفقدن خصوبتهن. وقد أكدت هذه النتيجة الناجحة بشكل مذهل لأول مرة أن إجراء زرع الخلايا الجذعية الجديد الذي طوره البروفيسور سلافين هو في الواقع إجراء سهل الاستخدام، وأكثر أمانًا من إجراء زرع الخلايا الجذعية التقليدية المستخدمة حتى ذلك الوقت لعلاج الأورام الخبيثة في الدم. تُظهر الصورة طفل تلك الشابة، الذي ولد بعد عام ونصف من زرع الخلايا الجذعية. كان البروفيسور سلافين وفريقه رائدين في استخدام تقنية زرع الخلايا الجذعية غير التقليدية في المركز الطبي هداسا في القدس. وقد أتاح ذلك علاج المرضى المصابين بسرطان الدم والأورام الخبيثة في الدم ذات الصلة، فضلاً عن قائمة طويلة من الاضطرابات الوراثية ونقص الإنزيم، بما في ذلك اضطرابات نقص نخاع العظم، مما يقلل من السمية المرتبطة بالعلاج والوفيات. قدم هذا النهج الجديد لزرع الخلايا الجذعية خيارًا لعلاج المرضى الذين لم يكونوا مؤهلين لزرع الخلايا الجذعية التقليدية لاستئصال النخاع بسبب المرض المتقدم أو الحالة العامة السيئة أو الحد الأقصى للعمر. يتم تطبيق الإجراء الآن بنجاح في جميع أنحاء العالم.

كان مبدأ NST قائمًا على فكرة مفادها أنه يمكن القضاء على الخلايا السرطانية المقاومة للعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي باستخدام الخلايا الليمفاوية المتفاعلة مع الأليلات من المتبرع بعد عملية الزرع. ويمكن أن ينطبق هذا أيضًا على عدد كبير من الخلايا الجذعية المكونة للدم التي تنتج خلايا سرطان الدم النقوي المزمن الإيجابي لفيلادلفيا (CML). يجب أن يأخذ هذا الإجراء في الاعتبار أن دور عملية الزرع هو تحفيز التسامح، أو عدم الاستجابة، ضد خلايا الجهاز المناعي للمتبرع بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم من المتبرع. كان هذا مخالفًا للعقيدة السابقة، والتي كانت تستند إلى محاولة القضاء على جميع الخلايا الجذعية المكونة للدم النقوي المزمن باستخدام أقصى جرعات يمكن تحملها من العلاج الكيميائي و/أو العلاج الإشعاعي قبل إجراء عملية الزرع. ثم يتبع ذلك إعطاء الخلايا الجذعية المكونة للدم من المتبرع لإنقاذ المريض من التكييف المميت الذي لا رجعة فيه المستخدم لتعظيم القضاء على سرطان الدم النقوي المزمن في نخاع العظام والدم. في الواقع، كان هذا المريض المصاب بسرطان الدم النخاعي المزمن يعاني من عدد كبير من الخلايا الخبيثة. وكان أول من أظهر أن حتى المرضى الذين لم يتماثلوا للشفاء التام يمكن أن يستفيدوا من عملية زرع ناجحة وآمنة. ولا يزال هذا المريض على قيد الحياة وبصحة جيدة بعد أكثر من 25 عامًا من عملية زرع الخلايا الجذعية الناجحة. بعبارة أخرى، بدلاً من محاولة القضاء على جميع الخلايا السرطانية أو الخلايا الجذعية غير الطبيعية وراثيًا قبل إجراء عملية الزرع، يمكن تحقيق نهج أكثر أمانًا للقضاء على الخلايا غير المرغوب فيها لدى المريض. وينبغي أن يتبع هذا إجراء الزرع، باستخدام خلايا الطعم مقابل الخلايا الخبيثة أو خلايا الطعم مقابل أي خلايا جذعية مكونة للدم غير مرغوب فيها لدى المريض. وسوف يوفر هذا علاجًا أكثر أمانًا لأي خلايا جذعية خبيثة أو غير طبيعية وراثيًا، أو حتى الخلايا الجذعية المنتجة للخلايا الليمفاوية التفاعلية المناعية الذاتية في أمراض المناعة الذاتية المهددة للحياة.

إن التطبيق السريري لتقنية NST أو RIC بدلاً من عملية زرع الخلايا الجذعية الخيفية التقليدية جعل من الممكن تقديم علاج للمرضى المسنين الذين ليس لديهم حد أقصى للعمر أو للمرضى الذين يعانون من ضعف الأداء، باستخدام عملية زرع الخلايا الجذعية الخيفية الأكثر أمانًا. لولا ذلك لكان من الممكن استبعاد هؤلاء المرضى من عملية زرع تقليدية بسبب المخاطر التي تنطوي عليها عملية زرع الخلايا الجذعية الخيفية التقليدية. خضع المريض، وهو محام من سان فرانسيسكو، لعملية زرع ناجحة وغير معقدة من أخيه المطابق تمامًا بعد إجراء NST في عام 2008 على أساس العيادات الخارجية، ولم يمكث في المستشفى حتى ليوم واحد. وهنا أيضًا، كان مبدأ NST قائمًا على فكرة مفادها أن القضاء على الخلايا السرطانية المقاومة للعلاج الكيميائي والإشعاعي يمكن أن يتم بواسطة الخلايا الليمفاوية المتفاعلة مع المتبرع بعد التطعيم وأن دور عملية الزرع هو تحفيز التسامح والزرع الدائم لخلايا الجهاز المناعي للمتبرع بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم للمتبرع. لقد خالف هذا المبدأ السائد، والذي يقوم على محاولة القضاء على جميع الخلايا الخبيثة بأقصى جرعات يمكن تحملها من العلاج الكيميائي و/أو العلاج الإشعاعي، ثم إجراء عملية زرع لإنقاذ المريض من حالة مميتة لا رجعة فيها تدمر جميع الخلايا الأساسية الأخرى في حجرة نخاع العظم. بعبارة أخرى، بدلاً من محاولة القضاء على جميع الخلايا السرطانية قبل إجراء عملية الزرع، يمكن تحقيق الشفاء بعد إجراء عملية الزرع بفضل تأثيرات الطعم مقابل سرطان الدم القادرة على القضاء على جميع الخلايا الخبيثة المتبقية.

تم إحالة هذه المريضة من أنقرة، تركيا، إلى البروفيسور سلافين للعلاج من سرطان الدم العدواني للغاية الذي كان مقاومًا تمامًا للتكييف النخاعي المدعوم بزراعة الخلايا الجذعية الذاتية. تم إجراء عملية زرع نخاعية ثانية، هذه المرة باستخدام شقيقها المتوافق تمامًا مع HLA كمتبرع. لسوء الحظ، تكررت اللوكيميا مرة أخرى. تم اقتراح إجراء زرع ثالث كملاذ أخير، هذه المرة باستخدام خلايا جذعية غير متطابقة من الأم. بعد نجاح زراعة الخلايا المكونة للدم من الأم، تم اتباع العلاج الإضافي بإعطاء الخلايا الليمفاوية في دم الأم المنشطة بالإنترلوكين 2 (IL-2) لزيادة قدرة الخلايا الليمفاوية المانحة غير المتطابقة على قتل جميع الخلايا الخبيثة المقاومة. تم إحداث تأثيرات الطعم مقابل اللوكيميا (GVL) من خلال القضاء على الخلايا التائية والتركيز على الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) للمتبرع. وقد منع هذا مرض الطعم مقابل المضيف الخطير (GVHD). تم القضاء على جميع الخلايا الخبيثة دون ظهور أي علامات سريرية لمرض GVHD، والآن، بعد 18 عامًا، يتمتع المريض بنوعية حياة ممتازة، كما هو موضح في الصور المرفقة، وهو يرأس مكتب بنك في أنقرة. أقنعت هذه الحالة سلافين بأن العلاج المناعي المضاد للسرطان بوساطة الخلايا الأكثر فعالية يمكن تحقيقه من خلال خلايا قاتلة غير متطابقة عمدًا يمكن تنشيطها بشكل أكبر بواسطة الإنترلوكين 2 (IL-2).

تم إحالة هذه المريضة، وهي فتاة تبلغ من العمر 12 عامًا من الفلبين، إلى البروفيسور سلافين من جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس لعلاج محتمل لسرطان الدم النقوي الحاد، بعد فشل العلاج الكيميائي التقليدي. لم يتوفر متبرع متوافق، وبالتالي، تم إجراء العلاج الكيميائي عالي الجرعة لاستئصال النخاع، بينما تم حفظ الخلايا الجذعية المكونة للدم للمريضة بالتبريد مسبقًا. ومع ذلك، لم يتم تحقيق الشفاء التام. لذلك، بناءً على الخبرة الناجحة السابقة باستخدام الخلايا الليمفاوية المتبرع بها، عالجها سلافين بعد عملية زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية في مرحلة المرض المتبقي الأدنى. لقد استخدم الخلايا الليمفاوية المتطابقة (غير المتطابقة) من دم الأم المنشطة بالإنترلوكين 2 (IL-2)، قبل وبعد ضخ الخلايا. وقد تم ذلك لزيادة قدرة الخلايا الليمفاوية المتبرع بها غير المتطابقة على قتل الخلايا الخبيثة المقاومة. تم استخدام الخلايا الليمفاوية الدموية المنشطة بـ IL-2 لدى الأم، والتي تحتوي على كل من الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية، للعلاج على افتراض عدم حدوث مرض الطعم ضد المضيف (GVHD) بسبب الرفض المتوقع للخلايا التائية للمتبرع قبل تطور مرض الطعم ضد المضيف. والواقع أنه كما كان متوقعًا، كان العلاج خاليًا من الأحداث. فبعد دورة ناجحة من العلاج الخلوي، أصبحت لأول مرة خالية من أي خلايا خبيثة متبقية. وفي الوقت الحاضر، بعد 28 عامًا، لا تزال لا تظهر عليها أي علامات للمرض، ولم تكن بحاجة إلى العلاج منذ ذلك الحين. مريضتنا السابقة هي الآن طبيبة تعمل في الولايات المتحدة. وهي أم سعيدة متزوجة ولديها ثلاثة أطفال. تمثل الصور الموضحة أدناه مثالاً آخر للتأثير المضاد للسرطان للخلايا القاتلة غير المتطابقة عمدًا، بما في ذلك الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية، التي يتم تنشيطها بواسطة IL-2 خارج الجسم الحي قبل ضخ الخلايا وفي الجسم الحي لمدة 5 أيام بعد ضخ الخلايا في مريض مصاب بنقائل سرطان الثدي المتبقية في الكبد بعد العلاج الكيميائي بجرعات عالية وزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية. لقد وثقنا الآن أن الخلايا الليمفاوية المتبرع بها غير المتطابقة، والتي يتم تنشيطها باستخدام الإنترلوكين 2 (IL-2)، يمكن أن تكون أكثر فعالية ضد الخلايا السرطانية المقاومة للعلاج الكيميائي. بعد ذلك، تم علاج المزيد من المرضى في العيادة الخارجية لسلافين بعد إكمال إجراءات العلاج الكيميائي التقليدية. بالنسبة لهؤلاء المرضى، استخدمنا العلاج المناعي المضاد للسرطان مع التركيز على إعطاء الخلايا الليمفاوية المتبرع بها غير المتطابقة عمدًا والتي يتم تنشيطها بواسطة IL-2. تم حصاد هؤلاء من أفراد الأسرة أو المتطوعين غير المرتبطين ويمكن حتى علاج بعضهم. يعتمد العلاج الناجح بالعلاج المناعي بوساطة الخلايا على العلاج المطبق في مرحلة المرض المتبقي الأدنى. نظرًا لأن الخلايا الليمفاوية المتبرع بها بشكل غير متطابق يتم رفضها باستمرار من قبل المريض في غضون أسبوع، فمن غير المرجح أن يكون العلاج بالخلايا القاتلة غير المتطابقة عمدًا فعالاً في المرضى الذين يعانون من مرض خبيث ضخم في مرحلة متأخرة. لحسن الحظ، يتم عادةً تحقيق مرحلة من المرض المتبقي البسيط في معظم مرضى السرطان، سواء في المرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة الدموية والأورام الصلبة. لهذا السبب من المهم للمرضى والأطباء المعالجين أن يكونوا على دراية بالفوائد المحتملة للعلاج المناعي المضاد للسرطان في مرحلة مبكرة من المرض في المرضى المعرضين لخطر تكرار المرض

جاءت هذه الشابة وهي تعاني من فقر الدم اللاتنسجي الشديد الناتج عن نقل الدم المتكرر. فقر الدم اللاتنسجي هو مرض مكتسب يتميز بنقص الخلايا الجذعية المكونة للدم. ويؤدي هذا إلى فقر دم شديد وحاجة مستمرة لنقل الدم. وعلاوة على ذلك، فإن نقص إنتاج خلايا الدم البيضاء يزيد من خطر الإصابة بالعدوى التي تهدد الحياة. ويؤدي ضعف إنتاج الصفائح الدموية إلى خطر النزيف التلقائي. يعد زرع الخلايا الجذعية الخيفية هو النهج الوحيد الممكن لعلاج فقر الدم اللاتنسجي الشديد، وذلك اعتمادًا على زرع دائم للخلايا الجذعية المكونة للدم من المتبرع الطبيعي. وبسبب عمليات نقل الدم المتعددة التي يتم تلقيها قبل القبول للزرع، هناك خطر متزايد لرفض الطعم بعد إجراء زرع قياسي. تم تطبيق جرعة منخفضة من الإشعاع الليمفاوي الكلي (TLI) لأول مرة من أجل منع رفض الخلايا الجذعية للمتبرع، بالإضافة إلى التكييف الآمن والجيد التحمل. وتم إنجاز عملية زرع سريعة، وتعافى المريض دون أي مضاعفات كبيرة. تزوجت هذه الشابة بعد عدة أشهر وأنجبت 3 أطفال. قبل وقت سلافين، أدت إجراءات زرع الأعضاء التقليدية إلى فشل الزرع بسبب رفض الطعم، كما أدى استخدام التكييف الأكثر عدوانية للوقاية من رفض الطعم إلى زيادة خطر فقدان وظيفة المبيض لدى النساء وفقدان إنتاج الحيوانات المنوية لدى الرجال. هذه المريضة السابقة تبلغ حاليًا من العمر أكثر من 38 عامًا ولا تحتاج إلى أي علاج إضافي منذ إجراء عملية الزرع. كما أن تجنب استخدام التكييف النخاعي العدواني يقلل أيضًا من خطر الإصابة بمرض الطعم ضد المضيف (GVHD) بعد عملية زرع الخلايا الجذعية الخيفية، وهو أخطر المضاعفات التي لا يمكن تجنبها بعد عملية زرع الخلايا الجذعية الخيفية التقليدية.

خضعت المريضة الموضحة أعلاه لعملية زرع خلايا جذعية متماثلة لعلاج الثلاسيميا بيتا الكبرى الشديدة. وهو اضطراب وراثي في ​​الدم غير قابل للشفاء يحدث بسبب إنتاج غير طبيعي لخلايا الدم الحمراء، نتيجة لخلايا جذعية مكونة للدم غير طبيعية وراثيًا. يعتمد المرضى المولودون بهذا المرض على عمليات نقل الدم المتكررة. وفي النهاية، يعاني العديد منهم من التشوهات بسبب المحاولة الفاشلة للخلايا المكونة للدم الموجودة في نخاع العظم لإنتاج المزيد من خلايا الدم الحمراء. تبقى هذه الخلايا على قيد الحياة لفترة قصيرة جدًا، وتسبب العديد من المضاعفات القلبية الوعائية الثانوية أو غيرها. لا يمكن تحقيق الشفاء التام إلا من خلال عملية زرع خلايا جذعية مبكرة من متبرع طبيعي، قبل حدوث مضاعفات ثانوية. كانت هذه الطفلة محظوظة لأنها حضرت للعلاج في سن الثانية. تم إجراء عملية الزرع بفضل شقيقها المتوافق تمامًا. كان مبدأ التكييف المخفض الشدة في التحضير لزراعة الخلايا الجذعية قائمًا على نفس المفهوم الذي يشير إلى أن تثبيط المناعة الكافي لمنع رفض الخلايا الجذعية المتبرع بها سيؤدي إلى زرع دائم للخلايا الجذعية المكونة للدم من المتبرع الطبيعي ومن ثم يمكن للخلايا الليمفاوية المتبرعة المتفاعلة مع الخلايا المتبرعة القضاء تمامًا على جميع الخلايا الجذعية غير الطبيعية المتبقية بعد الزرع. كما تم تحقيق مبدأ الطعم مقابل الخلايا الجذعية غير الطبيعية وراثيًا مع استبدال الخلايا الجذعية للمضيف غير الطبيعي بخلايا جذعية من المتبرع الطبيعي باستخدام تقنية الخلايا الجذعية غير المتجانسة بنجاح لعلاج قائمة طويلة من الأمراض الوراثية الأخرى التي لا يمكن علاجها إلا من خلال عملية زرع ناجحة للخلايا الجذعية المتجانسة.

يمكن علاج العديد من الأمراض الوراثية عن طريق زراعة الخلايا الجذعية من متبرع طبيعي. يمكن تشخيص العديد من الاضطرابات الوراثية أثناء الحمل المبكر باستخدام بزل السلى التشخيصي أو خزعة الزغابات المشيمية. ولهذا السبب، كان من المهم التحقيق فيما إذا كان من الممكن إجراء عملية زرع الخلايا الجذعية بأمان في الرحم. وللتحقق من إمكانية إجراء عملية زرع الخلايا الجذعية الخيفية قبل الولادة، كان من المهم التحقيق فيما إذا كان من الممكن إجراء مثل هذا العلاج بأمان. تم إجراء أول محاولة ناجحة للتحقيق في جدوى زرع الخلايا الجذعية الخيفية داخل الرحم لعلاج الأمراض الوراثية أثناء الحمل. وقد تم ذلك على أم لديها جنين يشتبه في إصابته بمرض الثلاسيميا بيتا. توثق هذه الحالة أول محاولة ناجحة تقنيًا لعلاج مرض وراثي عن طريق ضخ الخلايا الجذعية المكونة للدم الطبيعية للمتبرع في الحبل السري للطفل، بينما لا تزال متصلة بالمشيمة. ولهذا، استخدمنا إبرة موجهة بالموجات فوق الصوتية. ويمكن أيضًا إنجاز ذلك من خلال الحقن المباشر داخل الصفاق للخلايا الجذعية للمتبرع الطبيعي. تظهر الصورة البروفيسور سلافين بعد ولادة الطفل. وهو يشير إلى المكان الذي تم إدخال الإبرة فيه (التي تحمل الخلايا الجذعية للمتبرع). كان الإجراء خاليًا من أي مشاكل لكل من الأم والطفل حديث الولادة.

إن نقص المناعة الشديد المشترك الناجم عن نقص إنزيم معروف باسم أدينوسين دياميناز (ADA) هو مرض مميت ناجم عن عدوى قاتلة لا يمكن تجنبها. يُعرف المرض أيضًا باسم "الطفل الفقاعي" لأن مثل هؤلاء الأطفال حديثي الولادة يجب حمايتهم من العدوى وحبسهم داخل فقاعات مغلقة. يمكن توفير العلاج المحتمل الوحيد من خلال العلاج الجيني الناجح عن طريق إدخال الجين المسؤول عن تخليق أدينوسين دياميناز داخل الخلايا الجذعية متعددة القدرات المسؤولة عن تطوير خلايا الجهاز المناعي. لسوء الحظ، فشلت جميع المحاولات السابقة للعلاج الجيني لمثل هؤلاء المرضى المصابين بنقص المناعة الشديد المشترك. في عام 2002، تم تقديم مولود جديد مصاب بنقص المناعة الشديد المشترك إلى البروفيسور سلافين. توفي أحد أطفال نفس العائلة بسبب عدوى متكررة قبل تشخيصه. تم شفاء أخت مصابة بنقص المناعة الشديد المشترك الناجم عن نقص أدينوسين دياميناز والتي ولدت لاحقًا بواسطة سلافين بعد عملية زرع ناجحة للخلايا الجذعية الخيفية باستخدام خلايا جذعية من دم الحبل السري الطبيعي محفوظة بالتبريد بعد ولادة أخ طبيعي (الصورة موضحة على اليسار). لم يتوفر متبرع للحالة الجديدة من نقص المناعة الشديد الشديد، لذا قرر سلافين محاولة علاج الطفل باستخدام العلاج الجيني باستخدام ناقل ADA الذي قدمه زملاء إيطاليون. وبالنظر إلى الفشل السابق في علاج مرضى نقص المناعة الشديد الشديد المشابهين من قبل العديد من الفرق الدولية باستخدام ناقل ADA مماثل، قرر سلافين تطبيق استراتيجية مختلفة لزرع خلايا دم الحبل السري ونخاع العظم المحولة بواسطة ADA الخاصة بالمريض. تم شفاء الطفلة المصابة بنقص المناعة الشديد الشديد الجديدة، تسنين، في عام 2002 باستخدام العلاج الجيني الناجح. وقد استخدم هذا الناقل الذي يحمل جين ADA المفقود والذي تم إدخاله إلى خلاياها الجذعية المكونة للدم التي تعاني من نقص ADA. أولاً، تم تكييف طفلة نقص المناعة الشديد الشديد باستخدام تكييف غير ضار غير مدمر للنخاع لإنشاء "مكانة" لانتشار أكثر فعالية للخلايا الجذعية الذاتية المحولة وراثيًا. ثم تم ضخ الخلايا الجذعية المحولة وراثيًا للمريضة. في الواقع، أدى الزرع السريع والتمايز للخلايا الجذعية المعدلة وراثيًا إلى إعادة بناء المناعة بسرعة لتاسنين بعد تعافيها دون مشاكل وعدم الحاجة إلى أي علاج إضافي منذ ذلك الحين. تاسنين هي أول مريضة ناجحة عولجت بالعلاج الجيني لمرض نقص المناعة المشترك الشديد الناتج عن نقص حمض الأدينوزين. وقد استند هذا إلى طريقة سلافين لضمان الزرع المتسق والتمايز الطبيعي متعدد الأنساب للخلايا الجذعية المعدلة وراثيًا. تظهر الصور تاسنين على الجانب الأيمن مع أختها ووالدتها على اليمين، وقد تعافت تمامًا بعد 4 سنوات من العلاج الجيني الناجح. وعلى الجانب الأيسر سلسبيل (شقيقة تاسنين) التي ولدت أيضًا بنفس المرض وتم علاجها بزراعة خلايا جذعية من دم الحبل السري. والمريضة على قيد الحياة وبصحة جيدة ولا تزال خالية من أي مشاكل طبية منذ عام 2002.

تُستخدم الفيروسات الآمنة التي يمكن أن تسبب أمراضًا مميتة في الدجاج، مثل فيروس مرض نيوكاسل (NDV)، أحيانًا كفيروسات قاتلة للسرطان لعلاج السرطان بأمان. تُظهِر هذه الصور مريضين مصابين بورم أرومي دبقي متكرر مقاوم تمامًا، وهو مرض غير قابل للشفاء بخلاف ذلك. يبلغ عمر أحد المريضين حاليًا 24 عامًا والآخر يبلغ من العمر 23 عامًا. تم تحقيق العلاج الناجح من خلال الإعطاء المطول لفيروس نيوكاسل، وهو فيروس قاتل للسرطان يمكن أن يصيب الدجاج ولكنه غير ضار بالرجال. لسوء الحظ، حتى وقت قريب، كان معدل نجاح استخدام الفيروسات القاتلة للسرطان لعلاج السرطان ضئيلًا للغاية. لذلك، كان هذا يُعتبر علاجًا غير موثوق به. منذ ذلك الحين، تم توثيق أن العلاج بالفيروسات القاتلة للسرطان يمكن أن يعالج أنواعًا غير قابلة للشفاء من السرطان، مثل الورم الأرومي الدبقي. تم مؤخرًا تطوير فيروسات قاتلة للسرطان أحدث ذات قدرة أعلى بكثير على قتل السرطان في مركزنا. وتشير الخبرة السريرية الأولية إلى أن فيروسات الدواجن المحللة للأورام غير الضارة المتاحة حديثًا قد تحفز تأثيرات مضادة للسرطان أكثر اتساقًا وعلاوة على ذلك، باستخدام الفيروسات المحللة للأورام المتاحة حديثًا، قرر سلافين تضخيم التأثيرات المضادة للسرطان التي تسببها هذه الفيروسات من خلال الجمع بين هذا العلاج والعلاج المناعي المضاد للسرطان. يمكن أن يؤدي هذا إلى توليد استجابة مناعية أقوى ضد الخلايا السرطانية المتبقية "المزينة" بمستضدات فيروسية. في الصورة أدناه أول مريضة تعاني من ورم دماغي متكرر رفضت الاستئصال الجراحي الثاني للمرض المتكرر. استجابت بنجاح للعلاج بالفيروسات المحللة للأورام، جنبًا إلى جنب مع العلاج المناعي المضاد للسرطان. وفقًا لذلك، فإن استراتيجيتنا الحالية هي اتباع أي علاجات تعتمد على الفيروسات المحللة للأورام مع العلاج المناعي المكثف المضاد للسرطان. بناءً على تجربتنا الأولية الناجحة، نتوقع أن تصبح فيروساتنا المحللة للأورام واحدة من أكثر الاستراتيجيات المستقبلية فعالية لعلاج السرطان. يمكن دمج هذا مع العلاج المناعي المبتكر المضاد للسرطان، حتى ضد الخلايا السرطانية المقاومة تمامًا لجميع الوسائل المتاحة المضادة للسرطان.