«Умная» иммунотерапия для лечения рака

Иммунотерапия рака — это стимуляция естественных защитных функций иммунной системы на борьбу со злокачественными заболеваниями. Чтобы понять, насколько важна иммунотерапия, необходимо разобраться, почему онкопатология остается одной из основных причин смертности в мире, несмотря на значительный прогресс в медицине. Хотя в последние десятилетия в медицинской науке наметился серьезный прогресс, онкологические болезни продолжают оставаться одной из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире. Сейчас некоторые типы рака успешно лечатся с помощью традиционных (конвенциональных) методов. Однако, многие другие виды онкопатологии со временем развивают устойчивость к применяемой противоопухолевой терапии. Кроме того, определенные разновидности опухолевых заболеваний изначально нечувствительны к традиционному лечению, а большинство раковых стволовых клеток резистентны ко всем существующим терапевтическим методам, включая химиотерапию и радиотерапию. Этим объясняются неудачи при попытке предотвратить прогрессирование или рецидив онкопатологии.

К тому же в раковых клетках часто происходят мутации после первичного протокола противоопухолевого лечения, в результате чего развивается множественная лекарственная устойчивость. Проблема развития лекарственной резистентности усугубляется некоторыми процессами в организме пациента, в результате которых раковые клетки становятся защищены от действия противоопухолевых препаратов. К таким механизмам относят нарушения работы иммунной системы больного, которая распознает мутировавшие клетки опухоли как “безопасные” и не уничтожает их.

Онкопатология возникает, когда иммунитет оказывается неспособным распознать и убить первую раковую клетку.

Другими словами, для развития опухоли достаточно всего одной клетки с мутацией, поэтому для успешного излечения необходимо уничтожить все до единой опухолевые клетки. С помощью традиционных методов лечения в онкологии достичь такого результата зачастую не удается. Тем не менее, в некоторых случаях собственная иммунная система пациента успешно блокирует размножение опухолевых клеток. В таких ситуациях наблюдается долгосрочная выживаемость и хорошее качество жизни больных. Однако, намного безопаснее и эффективнее уничтожить все раковые клетки. Иногда это удается сделать с помощью хирургического вмешательства, химиотерапии, лучевой или гормональной терапии. Инновационные терапевтические методы предполагают точную диагностику и персонализированный подход. Сначала проводится тщательное молекулярно-генетическое исследование особенностей раковых опухоли, на основе результатов которого подбираются препараты, способные контролировать размножение и распространение злокачественных клеток.

Раковые клетки возникают в организме спонтанно, либо провоцируются канцерогенными веществами, вирусами, радиацией, наследственной предрасположенностью. Однако, в большинстве случаев причину развития опухоли не удается установить. В норме иммунная система вовремя обнаруживает и уничтожает мутировавшие клетки. Если функции иммунитета нарушены, злокачественные клетки начинают бесконтрольно делиться, образовывать метастазы. В некоторых случаях рак удается диагностировать на ранней стадии, особенно при видимой опухоли либо ее локализации в месте с большим числом нервных окончаний, но зачастую опухоль длительное время развивается без специфических симптомов и обнаруживается при достижении больших размеров.

Важно помнить 2 основных принципа: (1) любая раковая опухоль возникает из одной мутировавшей клетки, (2) в нормальных условиях иммунная система способна предотвратить появление рака.

Исходя из этого, при угнетении естественного иммунитета, вероятность развития онкопатологии повышается. При этом у пациентов могут возникать острые и хронические инфекции, которые повышают активность воспалительных реакций и стимулируют рост злокачественной опухоли. Поскольку работа иммунной системы заключается в своевременном распознании “чужих” клеток и их уничтожении, специфическая активация иммунитета является наиболее многообещающим направлением противоопухолевого лечения. Неспособность иммунной системы правильно реагировать на злокачественные клетки объясняется несколькими патологическими механизмами.

Поэтому иммунотерапия должна включать следующие основные направления:

  • Устранение всех негативных факторов, которые угнетают активность иммунитета.
  • Активация естественных противоопухолевых механизмов организма пациента.
  • Использование препаратов с доказанной противораковой эффективностью для усиления терапевтического потенциала иммунотерапевтического лечения.

На сегодняшний день существует 5 основных направлений иммунотерапии: таргетная терапия моноклональными антителами, применение иммуномодуляторов, клеточная терапия, противоопухолевые вакцины, лечение онколитическими вирусами. Такое лечение предполагает использование собственного клеточного материала пациента либо донорского биоматериала. Максимальная эффективность иммунотерапии наблюдается при ее использовании на этапе минимальной остаточной болезни.

Перспективы противоопухолевой иммунотерапии

Причина, по которой опухоль, начавшаяся с одной клетки, прогрессирует и распространяется по всему телу путем метастазирования, связана с угнетением иммунной системы и ее неспособностью распознать злокачественные клетки как чужеродные. Исходя из этого, пациенты после трансплантации, которые находятся на пожизненной иммуносупрессивной терапии, а также люди с врожденными или приобретенными иммунодефицитами (например, ВИЧ-инфекцией) имеют повышенный риск развития рака.

С учетом того, что в нормальных условиях иммунитет способен противодействовать прогрессированию раковой опухоли, целенаправленная медикаментозная стимуляция иммунной системы является важным направлением лечения рака. Такая терапия в некоторых случаях помогает преодолеть множественную лекарственную устойчивость и достичь хороших результатов даже у пациентов с онкопатологией на поздних стадиях. Поэтому иммунотерапия играет важную роль в комплексном противораковом лечении, особенно, если ее методы внедряются на стадии минимальной остаточной болезни. Для лучшего понимания роли иммунотерапии, можно сравнить лечение опухоли с борьбой против врага: если ваши солдаты превосходят солдатов противника числой, экипировкой и уровнем подготовки, это повышает шансы на успешный результат, и наоборот. В данном случае: если раковые клетки размножаются быстрее, чем иммунная система успевает их уничтожать, то с большой долей вероятности, пациента ждет неблагоприятный исход. В то же время, при активной работе иммунитета по распознаванию и убиванию злокачественных клеток, у больного есть шансы на полное излечение от рака. К сожалению, у большинства пациентов размножение злокачественных клеток превосходит скорость и эффективность иммунного ответа. Для улучшения прогноза выживаемости необходимо уничтожать максимально возможное число раковых клеток (с помощью традиционных методов терапии) и использовать методы иммунотерапии для борьбы с оставшейся опухолью.

Иммунотерапия в клинике Biotherapy International

В клинике Biotherapy International мы считаем, что рак — это излечимое заболевание. Мы предлагаем персонализированную, не агрессивную, противораковую терапию с прогнозируемой эффективностью. В тех случаях, когда полное излечение невозможно, мы назначаем инновационную терапию для замедления прогрессирования болезни и повышения качества жизни пациента. Протоколы лечения в Biotherapy International основаны на фундаментальных научных данных и подтверждены успешным клиническим опытом. В главной клинике и партнерских медицинских центрах также проводятся уникальные процедуры, которые пока что не включены в официальные рекомендации и не являются широко доступными, поэтому больные с неизлечимой онкопатологией получают шанс на выздоровление уже сейчас. Каждый пациент в клинике получает персонализированный протокол противораковой терапии с учетом особенностей его заболевания, который сочетает несколько методов для повышения эффективности лечения.

В зависимости от диагноза и состояния пациента могут быть рекомендованы следующие этапы лечения:

1 Этап

Применение традиционных методов лечения рака для уменьшения объема раковой опухоли и предупреждения ее прогрессирования. В идеале методы иммунотерапии должны использоваться на стадии минимальной остаточной болезни, желательно, на начальных этапах заболевания, после первичного этапа традиционного лечения. В рамках персонифицированной (прецизионной) медицины, перед применением иммунотерапевтических методов, проводится молекулярная диагностика опухоли. В качестве поддерживающей терапии на этом этапе могут назначаться ингибиторы ангиогенеза, которые угнетают образование сосудов в опухоли и лишают ее кровоснабжения, благодаря чему удается замедлить рост новообразования. В некоторых случаях проводится онкологическая гипертермия, чтобы усилить разрушение раковых клеток и повысить проникновение лекарств в опухолевую ткань.

2 Этап

Устранение негативных факторов, которые угнетают собственную противораковую иммунную защиту пациента.

3 Этап

Параллельно с этапом 2 проводится активация собственной иммунной системы организма пациента с помощью современных методов иммунотерапии, таких как моноклональные антитела, интерферон, цитокины. По показаниям на этом этапе проводится лучевая терапия для уничтожения остаточного объема опухоли. Иногда радиотерапия, повреждающая раковые клетки, запускает местные иммунные реакции, которые, в свою очередь, могут стимулировать системный противораковый иммунитет для борьбы с метастазами.

4 Этап

Если активации защитных механизмов организма больного недостаточно для борьбы с раком, то используются донорские Т-лимфоциты, которые помогают уничтожить раковые клетки, ускользающие от собственной иммунной системы пациента. Донорские клетки подвергаются процедуре активации до или после введения, чтобы усиливать их противоопухолевый потенциал. Такая процедура повышает эффективность клеточной терапии против резистентных злокачественных клеток, в том числе раковых стволовых клеток, которые нечувствительны к другим методам лечения.

5 Этап

Применение экспериментальных методов лечения рака, включая противораковые вакцины и онколитические вирусы, для терапии минимальной остаточной болезни и предупреждения рецидивов онкопатологии.

6 Этап

Использование самых современных вариантов иммунотерапии, которые пока что находятся на этапе разработке. Лечение может включать целенаправленное применение активированных донорских лимфоцитов, а также противораковую вакцинацию с пролонгированным эффектом, чтобы предотвратить рецидив заболевания.

Обоснование эффективности иммунотерапии рака

Хотя иммунотерапия в большинстве случаев назначается пациентам, не отвечающим на стандартное лечение рака, она также рекомендована больным с высоким риском рецидива либо на этапе минимальной остаточной болезни после успешного ответа на традиционный терапевтический протокол. К сожалению, на этапе, когда опухолевые клетки не определяются в организме методами визуализации, пациенты (а зачастую и лечащие врачи) считают это полным излечением. В таком случае большинство онкологов предпочитают выжидательную тактику и не начинают следующий этап терапии, пока не будет обнаружено рецидива заболевания. В Biotherapy International врачи придерживаются другой позиции: даже на стадии минимальной остаточной болезни, когда опухоль невозможно обнаружить, пациент подвергается высокому риску рецидива или метастазирования (ведь онкопатология всегда начинается с одной клетки). Мельчайшая опухоль размером 1 мм включает около 1 млн клеток, которые могут начать делиться и размножаться, поражая разные органы тела. Поскольку раковые стволовые клетки являются родоначальниками всех опухолей, и они устойчивы ко всем видам традиционного лечения, очень важно применять новые методы терапии для удаления максимального числа таких клеток.

Наша цель — полностью вылечить онкопатологию, а не только проводить терапию при видимой опухоли и наличии клинических проявлений.

Мы считаем, что каждый пациент может получать противораковую иммунотерапию, поскольку это эффективное и безопасное лечение. Применение традиционных вариантов противоракового лечения на этапе минимальной остаточной болезни рекомендовано только в тех случаях, когда такая терапия имеет хороший прогнозируемый результат, либо когда использование методов иммунотерапии считается слишком рискованным. В тех случаях, когда доступно проведение безопасных иммунотерапевтических процедур, решение о начале терапии должен принимать сам пациент, учитывая тот факт, что иммунотерапия не дает гарантии излечения. Для подтверждения эффективности инновационных методик требуются обширные клинические рандомизированные исследования с участием тысяч пациентов, на что уйдет около 5-10 лет. Поэтому сейчас иммунотерапия рассматривается только как альтернативный вариант, который имеет хорошие перспективы и потенциально может помочь излечиться от онкопатологии или замедлить ее прогрессирование.

Как происходит активация иммунной системы против резистентных к лечению раковых клеток?

Неспособность собственных иммунных клеток пациента проявлять противоопухолевые свойства обусловлена сочетанием 3 механизмов: Антигены злокачественных клеток, которые отличают их от здоровой ткани, обладают невысоким уровнем иммуногенности. При онкопатологии повышается уровень клеток-супрессоров, которые блокируют противораковую активность иммунной системы. Формируется толерантность к мутировавшим клеткам, и они воспринимаются организмом как собственные здоровые клетки. С учетом этого, проведение успешной иммунотерапии требует применения комплексных методов, которые способны устранить все 3 вышеописанных фактора. Во-первых, иммуногенность раковых клеток можно усилить путем обработки их интерферонами, которые повышают экспрессию поверхностных клеточных антигенов. Кроме того, с этой целью можно использовать новые антигены, которые фиксируются на злокачественных клетках и повышают их узнаваемость для иммунной системы. Такой механизм может быть использован при создании противоопухолевых вакцин, о чем будет подробнее рассказано далее. Во-вторых, необходимо устранить все супрессорные механизмы, мешающие работе иммунитета. С этой целью используется циклофосфамид, ингибиторы контрольных точек, моноклональные антитела для угнетение гликопротеина CTLA4 (ипилимумаб), молекулы PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб). Также назначаются дополнительные методы лечения, чтобы нейтрализовать миелоидные супрессорные клетки, мезенхимальные стволовые клетки и их экзосомы, а также ассоциированные с опухолью макрофаги, которые защищают новообразование от атаки иммунной системы. В-третьих, необходимо преодолеть толерантность иммунной системы пациента путем введения противораковых вакцин либо применения донорских лимфоцитов, которые превращаются в активные клетки-киллеры. Донорский клеточный материал нацеливают на раковые клетки с помощью специальных антител. Такой способ по механизму действия напоминает реакцию отторжения чужеродной ткани и считается наиболее эффективным. Благодаря специальным методам активации донорских Т-лимфоцитов, проводимым до или после введения в организм, эти клетки начинают проявлять противоопухолевую активность в считанные минуты и часы. В то же время, спустя несколько дней донорский материал отторгается собственной иммунной системой пациента, прежде чем разовьются нежелательные побочные реакции. Поэтому такой подход к лечению является одновременной эффективным и безопасным. Поскольку в такой терапии используют намеренно несовпадающие лимфоциты, которые уничтожаются через несколько дней, лечение будет эффективно только у пациентов с минимальной остаточной болезнью и невысоким числом раковых клеток в организме. В противном случае, донорские Т-лимфоциты не успеют подействовать на новообразование. Активация собственного иммунитета онкологического пациента путем противораковой вакцинации может давать не такой сильный эффект, однако иммунные Т-лимфоциты остаются в организме на неограниченно длительный срок и продолжают уничтожать опухоль. Это объясняет необходимость сохранения фрагмента новообразования в Банке опухолей, чтобы в будущем из него можно было создать противоопухолевую вакцину.